BACKGROUND
La neurotossicità periferica indotta da farmaci chemioterapici (CIPN) è uno degli effetti collaterali a lungo termine più frequenti e gravi della chemioterapia. La CIPN è indotto da farmaci antitumorali comunemente utilizzati sia per i tumori solidi che per quelli ematici, caratterizzati da diversi meccanismi d’azione come: analoghi del platino (es. cisplatino e oxaliplatino), inibitori del proteasoma (es. bortezomib), immunomodulatori/antiangiogenici (es. talidomide) e taxani (ad esempio paclitaxel). Oltre il 50% dei pazienti oncologici trattati con chemioterapia infatti sviluppa la CIPN durante o dopo il completamento della chemioterapia. La CIPN rappresenta un grave problema medico perché può causare la riduzione o l’interruzione del trattamento chemioterapico e indurre sintomi difficili da trattare che interferiscono in maniera importante sulla qualità della vita quotidiana. La CIPN è generalmente una neuropatia sensoriale dose-dipendente caratterizzata da parestesie/disestesie, perdita di sensibilità e talvolta accompagnata da dolore neuropatico. Studi preclinici e clinici hanno ampiamente studiato la CIPN alla ricerca di strategie efficaci per limitarne la gravità, ma ad oggi non sono stati identificati trattamenti terapeutici efficaci.
Le deacetilasi istoniche (HDAC) sono enzimi che rimuovono i gruppi acetile dai residui di lisina all’estremità NH2 degli istoni, rimodellando la cromatina e agendo così nella regolazione epigenetica dell’espressione genica. HDAC6 è una delle proteine della famiglia HDAC che non solo partecipa al rimodellamento degli istoni, ma è in grado di deacetilare diversi substrati non istonici coinvolti nella proliferazione, invasione e metastasi del tumore.
Gli inibitori selettivi di HDAC6 sono potenti agenti antitumorali che stanno guadagnando sempre più attenzione. Inoltre, alcuni inibitori di HDAC6 si sono dimostrati neuroprotettivi in modelli di neuroni sottoposti a stress ossidativo, un aspetto comune del danno in varie condizioni neurologiche. Tuttavia, l’esatto meccanismo di azione degli inibitori di HDAC6 non è ancora chiarito.
SCOPO DEL PROGETTO
Il progetto, proposto dall’Experimental Neurology Unit (resposansabile Dott.ssa Gabriella Nicolini), Dipartimento di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Milano –Bicocca e finanziato dalla Fondazione Serpero, mira a indagare il meccanismo molecolare attraverso il quale gli inibitori di HDAC6 commercialmente disponibili esplicano il loro effetto neuroprotettivo nei confronti della neurotossicità indotta da chemioterapici che agiscono con diversi meccanismi d’azione (cisplatino/oxaliplatino, vincristina, paclitaxel e bortezomib).
Nello specifico, il progetto prevede di investigare il possibile coinvolgimento del pathway molecolare NMNAT2/SARM1.
Il progetto prevede uno studio preclinico sviluppato in vitro basato su colture primarie di neuroni sensitivi di topo adulto, un modello ampiamente utilizzato in letteratura per lo studio della neurotossicità periferica.
DISEGNO SPERIMENTALE
